Em uma de suas aparições, em A Diarista, Rodrigo chamou atenção de Renato Aragão, que então o convidou para fazer parte de A Turma do Didi, onde permaneceu no elenco durante 4 anos. Rodrigo Sant’Anna ficou nacionalmente famoso na pele do mulherengo Admilson, ex-namorado de Lady Kate, no quadro de Zorra Total. Mas estourou mesmo na pele da figura exótica e desbocada Valéria Vasques ao lado da amiga Janete no quadro Metrô Zorra Brazil, com o seu famoso bordão “Ai como eu to bandida”. Em 2015 estreou a série “Os Suburbanos”, no canal Multishow. Desde 2017, no Multishow, é o protagonista cómico ‘Maria da Graça Xuxa Meneghel’ no Tô de Graça.